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Publikation in Nature Com­mu­ni­ca­tions

Neue che­mi­sche Werk­zeuge für die Wirk­stoff­ent­wick­lung

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Grafik zur Identifikation von Werkzeugen für die Wirkstoffforschung © TU Dort­mund & Rauh et al. in Nature Com­mu­ni­ca­tions 2021
Die Kombination aus strukturbasiertem Design, biochemischer Cha­rak­te­ri­sie­rung und ei­nem neuen inno­va­ti­ven zel­lu­lä­ren System er­mög­licht es, viel­ver­sprechende che­mi­sche Werk­zeuge für die Wirk­stoff­for­schung zu iden­ti­fi­zie­ren.

Die Proteinkinase Akt spielt eine zentrale Rolle bei der Ent­ste­hung von Krebs. Die un­ter­schied­lichen Funktionen ihrer drei Isoformen sind jedoch bis heute nicht geklärt. Das liegt vor allem daran, dass geeignete biochemische und zelluläre Auf­klä­rungs­stra­te­gien fehlen. Die Arbeits­gruppe um Prof. Daniel Rauh von der Fa­kul­tät für Chemie und Che­mi­sche Bio­lo­gie der TU Dort­mund hat nun neue che­mi­sche Werk­zeuge ent­wickelt, die das Ver­ständ­nis der Akt-­Iso­form-­spe­zi­fischen Funktionen in Ge­sund­heit und Krank­heit ver­bes­sern und die Ent­wick­lung von Therapeutika der nächsten Ge­ne­ra­ti­on fördern kön­nen. Die Er­geb­nisse wurden kürz­lich in der re­nom­mier­ten Fach­zeitschrift Nature Com­mu­ni­ca­tions ver­öf­fent­licht.

Die Forschungs­gruppe, zu der auch die beiden Dok­toran­dinnen Lena Quambusch und Laura Depta gehören, hat ein innovatives, zelluläres Modellsystem ent­wickelt, mit dem neu­ar­ti­ge Akt-Isoform-selektive Inhibitoren in einer kom­ple­xen Um­ge­bung be­wer­tet wer­den kön­nen. In ei­nem ersten Proof-of-Concept er­mög­li­chten die so entwickelten chemischen Werk­zeuge Studien zu selektiven Effekten der Akt-Hemmung in Krebszellen. Das neu­ar­ti­ge zelluläre Modellsystem basiert auf Akt-Isoform-abhängigen Ba/F3-Zelllinien. Der strukturgeleitete Design-Ansatz gründet sich auf Pyrazinon-basierten kovalent-allosterischen Akt-Inhibitoren, die das Team um Prof. Daniel Rauh im Jahr 2019 ent­wickelt hatte – so­ge­nannte covalent-allosteric Akt inhibitors (CAAIs). In Kombination mit einer gründlichen Analyse der Akt-Isoform-Homologiemodelle wurde eine Reihe ver­schie­dener und chemisch zugänglicher Pyridin-basierter CAAIs entworfen und syn­the­ti­siert. Zusätzliche Strukturdaten von zwei Akt1-Proteinkristallstrukturen im Komplex mit dieser inno­va­ti­ven Klasse von Inhibitoren, wel­che das Enzym irreversibel modifizieren und in einer inaktiven Form sperren, un­ter­mau­ern den Design-Ansatz. Darüber hinaus wurden quantitative kinetische Messungen durch­ge­führt, um die syn­the­ti­sie­rten Verbindungen hinsichtlich ihrer Bindungseigenschaften zu un­ter­su­chen.

Zwei Frauen und ein Mann tragen weiße Arbeitskittel und Gesichtsmasken im Labor. © TU Dort­mund
Die Dok­toran­dinnen Lena Quambusch (l.) und Laura Depta (m.) und Prof. Daniel Rauh (r.) haben ih­re Erkennt­nisse kürz­lich in der Fach­zeitschrift Nature Com­mu­ni­ca­tions ver­öf­fent­licht.

Die Kombination aus biochemischer Cha­rak­te­ri­sie­rung, Strukturdaten und dem hier neu entwickelten zel­lu­lä­ren System er­mög­licht es, viel­ver­sprechende Inhibitoren zu iden­ti­fi­zie­ren. Diese Liganden eignen sich als so­ge­nannte che­mi­sche Sonden für wei­tere Aufklärungsstudien und zei­gen viel­ver­sprechende Er­geb­nisse in mensch­li­chen Krebszellen. Gefördert wurde die Ar­beit unter an­de­rem vom Bun­des­mi­nis­te­ri­um für Bil­dung und For­schung, dem Land Nordrhein-Westfalen, der Euro­päi­schen Un­ion (Eu­ro­pä­ischer Fonds für regionale Ent­wick­lung), dem Drug Discovery Hub Dort­mund (DDHD) und dem Kom­pe­tenz­zen­trum KomIT.

Original-Publikation „Cellular model system to dissect the isoform-selectivity of Akt inhibitors“

Original-Publikation „Covalent-Allosteric Inhibitors to Achieve Akt Isoform-Selectivity“

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