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VIP: For­schungs­team der TU Dort­mund publiziert „Very Important Paper“

Spezielle DNA-Strukturen erstmals hochpräzise in Lösung vermessen

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Eine Frau und drei Männer stehen in einem Labor © Shari Meichsner​/​TU Dort­mund
JProf. Müge Kasanmascheff, Prof. Guido Clever, Dr. Yury Kutin und Lukas Stratmann (v.l.) konnten bei ihren Untersuchungen be­mer­kens­wert genaue Er­geb­nisse erzielen.

G-Quadruplexe – viersträngige Varianten der DNA – haben wichtige biologische Funktionen und wer­den als vielversprechendes Ziel von Wirkstoffen, zum Beispiel gegen Krebs, un­ter­sucht. Dabei können sich die G-Quadruplexe zu Paaren zusammenfinden und kleine Mo­le­kü­le einlagern. Die Er­for­schung ihrer Struktur gestaltete sich bislang jedoch als sehr schwierig. Ein interdisziplinäres For­schungs­team unter Leitung von Prof. Guido Clever und JProf. Müge Kasanmascheff von der TU Dort­mund hat nun eine in­no­va­ti­ve und be­mer­kens­wert genaue Methode dafür ent­wi­ckelt.

Sie ist eine der bekanntesten Strukturen der Natur: Die Doppelhelix der DNA. Doch das menschliche Erbmaterial gibt es auch in einer viersträngigen Variante, den G-Quadruplexen. Die setzen sich aus Sequenzen zu­sam­men, in denen die Nukleinbase Guanin (G) verstärkt vorkommt, und gleichen einem säulenartigen Stapel. Für die G-Quadruplexe haben Wis­sen­schaft­ler­in­nen und Wis­sen­schaft­ler  in den ver­gang­enen Jahren mehr und mehr biologische Funktionen entdeckt, die auch von medizinischer Relevanz sind.

Um die Rolle der G-Quadruplexe im Körper zu verstehen, muss deren Aufbau und Struktur erforscht wer­den – eine herausfordernde Aufgabe, da diese speziellen DNA-Formen eine hohe strukturelle Di­ver­si­tät aufweisen. Sind der räumliche Aufbau und die biologische Funktion bekannt, können gezielt Mo­le­kü­le ent­wi­ckelt wer­den, die an diese G-Quadruplexe binden und deren Funktion beeinflussen. Da G-Quadruplexen eine ent­schei­den­de Rolle bei der Entstehung verschiedener Krebsarten sowie bei HIV und Malaria zugeschrieben wird, haben DNA-bindende Mo­le­kü­le das Potenzial, als Wirkstoffe Einsatz in der Medizin zu finden.

Messungen in nie dagewesener Genauigkeit

Bekannt ist zudem, dass G-Quadruplexe auch höhergeordnete Strukturen ausbilden können. Beispielsweise können sie sich paarweise zu­sam­men lagern und sogenannte Dimere bilden. Wenn sich kleine, üblicherweise flache Mo­le­kü­le in dieses Dimer einlagern, sprechen For­sche­rin­nen und Forscher von „Sandwich-Strukturen“. Diese nur wenige Nanometer kleinen Dimer- und Sandwichstrukturen nachzuweisen und räumlich zu vermessen, ist äußerst schwierig.

In enger Kooperation ist es nun den Dort­mun­der Gruppen um JProf. Müge Kasanmascheff und Prof. Guido Clever ge­lungen, eine Methode zu entwickeln, um solche Verbindungen in nie dagewesener Genauigkeit in Lösung vermessen zu können. Zuvor war dies bereits in Kristallstrukturen mög­lich gewesen, doch die Er­for­schung in Lösung liegt deutlich näher an der biologischen Realität.

Grundlagen für Suche und Einsatz neuer DNA-bindender Mo­le­kü­le

Die Teams um Kasanmascheff und Clever bauten dafür gezielt Kupfer-Ionen in chemisch modifizierte G-Quadruplexe ein. Mithilfe der Elek­tro­nen­spin­re­so­nanz-Spek­tros­ko­pie – JProf. Kasanmascheffs Fachgebiet – konnten die For­sche­rin­nen und Forscher den Abstand zwischen ungepaarten Elektronen der Kupfer-Ionen in den beiden Hälften des G-Qua­dru­plex-Dimers bestimmen. Diese Methode ist in der Er­for­schung von G-Qua­dru­plex-Paaren und Sandwich-Strukturen zum ersten Mal angewendet worden. In Wasser eigentlich unlösliche kleine Mo­le­kü­le konnten im Anschluss in die gelösten G-Qua­dru­plex-Dimere eingelagert wer­den. In der gebildeten Sandwich-Struktur vergrößerte sich daraufhin der Abstand zwischen den Kupfer-Ionen auf charakteristische Weise.

animiertes Gif, das zwei DNA-Strukturen zeigt, zwischen die sich ein Molekül einlagert. © Lukas Stratmann​/​TU Dort­mund
Ein flaches Molekül (rot) bindet zwischen zwei DNA-G-Quadruplexe (blau) – man spricht von einer „Sandwich-Struktur“. Mithilfe der starr eingebundenen Kupfer-Ionen (grün) konnten die For­sche­rin­nen und Forscher äußerst präzise Messungen vornehmen.

Da die Kupfer-Ionen äußerst fest und starr in den G-Quadruplexen eingebettet sind, konnte das For­scher­team diese Veränderung äußerst präzise messen. Dieses Wissen schafft Grundlagen für Suche und Einsatz neuer DNA-bindender Mo­le­kü­le zur gezielten Adressierung von G-Quadruplexen.

Die Arbeiten wurden im Rahmen des durch die Deutsche Forschungs­gemein­schaft (DFG) geförderten Exzel­lenz­clus­ters RESOLV durchgeführt und in der Fach­zeitschrift An­ge­wand­te Chemie veröffentlicht, einem der renommiertesten Journale der Chemie. Die Publikation erhielt die Aus­zeich­nung als „Very Important Paper“, die nur rund fünf Prozent der Ver­öffen­tlich­ung­en des Magazins verliehen wird.

 

Originalpublikation:
“Precise Distance Measurements in DNA G-Qua­dru­plex Dimers and Sandwich Complexes by Pulsed Dipolar EPR Spectroscopy”
L. M. Stratmann, Y. Kutin, M. Kasanmascheff, G. H. Clever, Angew. Chem. Int. Ed. 2020, accepted, DOI: 10.1002/anie.202008618 (VIP Paper)
https://www.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202008618 

 

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