Neue chemische Werkzeuge für die Wirkstoffentwicklung

Die Forschungsgruppe, zu der auch die beiden Doktorandinnen Lena Quambusch und Laura Depta gehören, hat ein innovatives, zelluläres Modellsystem entwickelt, mit dem neuartige Akt-Isoform-selektive Inhibitoren in einer komplexen Umgebung bewertet werden können. In einem ersten Proof-of-Concept ermöglichten die so entwickelten chemischen Werkzeuge Studien zu selektiven Effekten der Akt-Hemmung in Krebszellen. Das neuartige zelluläre Modellsystem basiert auf Akt-Isoform-abhängigen Ba/F3-Zelllinien. Der strukturgeleitete Design-Ansatz gründet sich auf Pyrazinon-basierten kovalent-allosterischen Akt-Inhibitoren, die das Team um Prof. Daniel Rauh im Jahr 2019 entwickelt hatte – sogenannte covalent-allosteric Akt inhibitors (CAAIs). In Kombination mit einer gründlichen Analyse der Akt-Isoform-Homologiemodelle wurde eine Reihe verschiedener und chemisch zugänglicher Pyridin-basierter CAAIs entworfen und synthetisiert. Zusätzliche Strukturdaten von zwei Akt1-Proteinkristallstrukturen im Komplex mit dieser innovativen Klasse von Inhibitoren, welche das Enzym irreversibel modifizieren und in einer inaktiven Form sperren, untermauern den Design-Ansatz. Darüber hinaus wurden quantitative kinetische Messungen durchgeführt, um die synthetisierten Verbindungen hinsichtlich ihrer Bindungseigenschaften zu untersuchen.