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Veröffentlichung in renommiertem Fachjournal

For­schungs­team ent­schlüs­selt dynamische Regulation von Zellbewegungen

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Dr. Leif Dehmelt steht in einem Labor © Nikolas Golsch​/​TU Dort­mund
Dr. Leif Dehmelt ist Privatdozent an der Fa­kul­tät für Chemie und Che­mi­sche Biologie der TU Dort­mund und Forschungsgruppenleiter am Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie.

Viele Zellen im menschlichen Körper sind ständig in Bewegung. Das ist wich­tig, um zum Beispiel Entzündungen bekämpfen zu können, und elementar für die Embryonalentwicklung. Auch Krebszellen machen sich diese Be­we­gung­en zu eigen. Dr. Leif Dehmelt, Privatdozent an der Fa­kul­tät für Chemie und Che­mi­sche Biologie der TU Dort­mund und Forschungsgruppenleiter am Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie, hat gemeinsam mit einem inter­natio­nalen Team mit­hil­fe einer lichtbasierten Technik regulatorische Signalnetzwerke ent­schlüs­selt, welche die Zellbewegungen kontrollieren. Die Er­geb­nisse wurden nun in der renommierten Fach­zeitschrift Cell Reports veröffentlicht.

Einzelne Körperzellen erzeugen sehr dynamische Kontraktionen, wodurch sie ständig ih­re Form ändern und in Bewegung sind. So können bei­spiels­weise weiße Blutkörperchen an der Innenseite der Blutgefäße entlangwandern und von dort durch winzige Zwischenräume zu Entzündungsherden gelangen, um diese zu bekämpfen. Ähnlich verhält es sich mit Krebszellen, die in fremdes Gewebe eindringen und dort Metastasen bilden. Ein besseres Verständnis dafür, wie sich Zellen bewegen und wie sich ih­re Signalnetzwerke unter be­stimm­ten Bedingungen verhalten, kann dabei helfen, die Ausbreitung von Krebszellen oder Fehlbildungen bei Embryonen besser nachzuvollziehen und neue, zielgerichtete Therapien zu entwickeln.

Um das Signalnetzwerk, das die Zellkontraktion steuert, zu un­ter­su­chen, hat Dehmelts Gruppe gezielt spezielle Mo­le­kü­le, deren Funktion mit blauem Licht gesteuert wer­den kann, in lebende Zellen eingebracht. Mithilfe dieser Lichtkontrolle konnte sie unter dem Mikroskop Veränderungen der Netzwerkdynamik in den Zellen be­ob­ach­ten und messen. Aus dieser optogenetischen Un­ter­su­chung konnte sie Rückschlüsse auf die Signalverarbeitung ziehen: Ein zentraler Aspekt sind ins­be­son­de­re positive und ne­ga­ti­ve Rückkopplungsschleifen im Netz­werk, welche dynamische Signalpulse erzeugen.

Durch die lichtbasierte Manipulation konnte die Konzentration des Aktivatorproteins GEF-H1 in der Zelle präzise eingestellt wer­den. Dieses aktiviert das Signalprotein Rho, das wiederum die Aktivität von GEF-H1 erhöht. So ent­steht eine positive Rückkopplung, durch die sich beide Proteine wechselseitig verstärken. In einem parallelen, langsameren Prozess aktiviert Rho auch das Motorprotein Myosin. Dieses Protein spielt eine wichtige Rolle in der Muskelbewegung und sorgt auch in anderen Zellen für Kontraktionen. Gleichzeitig hemmt Myosin wiederum GEF-H1, das den Prozess ursprünglich in Gang gebracht hat. Hierdurch ent­steht zeitverzögert auch eine ne­ga­ti­ve Rückkopplung, durch die GEF-H1 wieder inaktiviert wird. Durch die Kombination der positiven und der zeitverzögerten negativen Rückkopplungsschleife kann das Signalnetzwerk Kontraktionspulse generieren.

Erkentnisse für die Embryonalentwicklung und das Krebswachstum

Das Gif zeigt mittels grüner und violetter Farbe dynamische Pulse in Zellen © Dr. Leif Dehmelt
Das Video zeigt dynamische Pulse des Signalproteins Rho (grün) und zeitlich versetzte Pulse des Motorproteins Myosin (violett), welches durch Rho aktiviert wird. Die dy­na­misch­en Pulse kommen durch positive und ne­ga­ti­ve Rückkopplungsschleifen zustande.

„Basierend auf diesen Ergebnissen haben wir ein theoretisches Modell erstellt, das die Interaktionen des Signalnetzwerks quantitativ beschreibt. Anhand des Modells konnten wir vorhersagen, wie sich die Dynamik des Netzwerks durch gezielte Störungen der Rückkopplungsschleifen verändert“, er­klärt Dr. Dehmelt. Ihre Vor­her­sagen konnten die For­sche­rin­nen und Forscher anschließend durch ih­re optogenetischen Untersuchungen bestätigen: So erzeugt das Signalprotein Rho bei einer mittleren Konzentration des Aktivatorproteins GEF-H1 besonders intensive Pulse. Ein solcher Zellzustand, bei dem besonders intensive und regelmäßige Kontraktionspulse generiert wer­den, spielt ins­be­son­de­re in der Embryonalentwicklung eine wichtige Rolle.

Bei einer niedrigen GEF-H1-Konzentration ist das Signalnetzwerk dagegen besonders sensitiv, das heißt, es kann mechanische und biochemische Signale besonders gut verarbeiten. Dieser Prozess, der als Mechanotransduktion bezeichnet wird, spielt zum Beispiel eine wichtige Rolle im Krebswachstum.

Die theoretischen und experimentellen Er­geb­nisse der Gruppe von Dr. Leif Dehmelt bilden damit neue, grund­le­gen­de Erkennt­nisse, um die komplexen Prozesse in der Embryonalentwicklung und im Krebswachstum besser zu verstehen. Sie wurden Anfang De­zem­ber in der renommierten Fach­zeitschrift Cell Reports veröffentlicht.

Publikation:
Kamps et al., Optogenetic Tuning Reveals Rho Amplification-Dependent Dynamics of a Cell Contraction Signal Network. Cell Reports 33:108467 (2020)
DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108467


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