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Fortschritt in der Chemischen Epigenetik

Forscher schreiben und löschen DNA-Methylierung mit Licht

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Ein Mann links und eine Frau und ein Mann rechts im Labor mit weißen Kitteln. © TU Dort­mund
Prof. Daniel Summerer, Dr. Shubhendu Palei und Jan Wolffgramm (v.l.) haben einen wichtigen Fortschritt in der Chemischen Epigenetik erzielt.

Wis­sen­schaft­ler der TU Dort­mund haben einen wichtigen Fortschritt auf dem Gebiet der Chemischen Epigenetik erzielt: In zwei Studien be­schrei­ben sie erstmals, wie das Schreiben und Löschen der DNA-Methylierung mit Licht direkt geschaltet wer­den kann. Die DNA-Methylierung ist ein zentraler biologischer Prozess im Men­schen, der zum Beispiel die Embryonalentwicklung und die Entstehung von Krebs steuert. Die For­schungs­er­geb­nis­se wurden in zwei re­nom­mier­ten Fachzeitschriften ver­öf­fent­licht.

Um zu verstehen, was die Forscher erreicht haben, muss man sich zu­nächst an die biologischen Grund­la­gen erinnern: Bei der DNA-Methylierung handelt es sich um eine che­mi­sche Modifikation an Grundbausteinen der DNA – der Erbsubstanz einer Zelle. Durch diese Modifikation kann eine Zelle ih­re Gene flexibel ein- oder ausschalten. Es ist schon lange bekannt, dass außerplanmäßig eingefügte oder fehlende Methylierungen von DNA-Bau­stei­nen das Zellwachstum stören und eine gesunde Zelle in eine wuchernde Krebszelle verwandeln kön­nen. Aus diesem Grund möchten Wissen­schaft­lerinnen und Wis­sen­schaft­ler herausfinden, wie genau diese Prozesse in der Zelle ablaufen.

Die Methylierung wird von be­stimm­ten Enzymen auf DNA „ge­schrie­ben“ oder von ihnen „gelöscht“. Es war allerdings bisher nicht mög­lich, die verantwortlichen Enzyme präzise direkt in Zellen anzuschalten, um die Folgeprozesse genau zu un­ter­su­chen. Der Arbeits­gruppe von Prof. Daniel Summerer von der Fa­kul­tät für Chemie und Che­mi­sche Biologie der TU Dort­mund ist das nun erstmals ge­lungen – und zwar mit Hilfe von Licht. Die Arbeiten legen einen Grundstein für neue, bisher nicht mögliche Einsichten in die Reihenfolge und Geschwindigkeit der Prozesse, die für die Veränderung von Zellen wäh­rend der Embryonalentwicklung und der Krebsentstehung verantwortlich sind.

Wie Licht bei der DNA-Methylierung eingesetzt wird

Die beiden chemischen Biologen Dr. Shubhendu Palei und Jan Wolffgramm aus der Arbeits­gruppe nutzten Licht als Stimulus, da es eine sehr hohe räumlich-zeitliche Auflösung bietet und zudem nicht-invasiv ist, was es für eine Un­ter­su­chung lokaler und schneller Prozesse in intakten Zellen und ganzen Organismen prädestiniert. Zunächst mussten sie bestimmte unnatürliche Aminosäuren, die durch Licht gespaltet wer­den kön­nen, an Schlüsselstellen der Enzyme platzieren. Zu be­stimm­ten Zeitpunkten konn­ten sie dann die Enzyme durch kurze Bestrahlung in den Zellen aktivieren und be­ob­ach­ten, was als nächstes passiert. So un­ter­such­te das Team die Auswirkung verschiedener krebsrelevanter Mutationen auf die Aktivität der Enzyme und gewann erste Einsichten, welche Gene durch diese Aktivitäten in welcher Reihenfolge und wie stark ein- oder ausgeschaltet wer­den. Zudem gelang es dem Team, programmierbare „Schreiber-Enzyme“ zu ent­wi­ckeln, die bestimmte Sequenzen im Genom gezielt methylieren kön­nen, wobei so­gar die Stärke dieser Methylierung durch die Dauer der Lichtbestrahlung präzise gesteuert wer­den konnte.

Die in den Fachzeitschriften Journal of the American Chemical Society und An­ge­wand­te Chemie veröffentlichten Studien wurden im Rah­men des Projekts EPICODE durch­ge­führt. Für dieses Projekt wird Prof. Daniel Summerer seit 2017 mit ei­nem ERC Consolidator Grant des Euro­päi­schen Forschungsrats in Höhe von knapp zwei Mil­lio­nen Euro ge­för­dert. An den Studien mitgewirkt haben außerdem die Gruppe von Prof. Michal Schweiger, Abteilung für Epigenetik und Tumorbiologie der Uni­ver­si­tät Köln, sowie Dr. Petra Janning vom Max-Planck-Institut für Molekulare Physiologie in Dort­mund.

Links zu den Original-Publikationen:

Light-Activatable TET-Dioxygenases Reveal Dynamics of 5-Methylcytosine Oxidation and Transcriptome Reorganization

Light‐Activation of DNA‐Methyltransferases

 

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